有機疊氮化合物在合成化學中是一類重要的合成砌塊，特別是結合了金屬催化的“click反應”之后，其可被廣泛地應用于化學生物學、材料科學、藥物研究等領域。其中的一類a-羰基疊氮化合物因其同時含有羰基及疊氮基等重要官能團，是合成含氮雜環(huán)及a-氨基酮（醇）的重要中間體；同時，研究發(fā)現(xiàn)其本身也具有一定的生物活性（Scheme 1a）。因此，該類化合物的合成，特別是通過不對稱催化方法來合成自然吸引了合成化學工作者極大的研究興趣。目前為止合成手性a-羰基疊氮化合物，文獻中已報道的方法學主要有（a）不對稱親電疊氮化；（b）氧化條件下的不對稱親核疊氮化；（c）不對稱親鹵親核取代反應（SN2X）；（d）不對稱自由基反應等（Scheme 1b）。通過這些已報道的文獻，我們發(fā)現(xiàn)其構建的手性產(chǎn)物主要局限為a-位雜季碳手性中心的羰基疊氮化物，目前為止尚未有通過不對稱疊氮化方法來直接構建a-位雜叔碳手性中心的相關羰基疊氮衍生物的文獻報道。這種不足之處的主要問題在于（1）當手性中心含有吸電子性質的羰基與疊氮基時，手性中心的C-H鍵酸性變強，此時產(chǎn)物將對堿性反應條件十分敏感，易通過烯醇互變異構而消旋化或分解；（2）若利用文獻中報道的其他方法，比如，通過氧化條件下的不對稱親核疊氮化合成時，反應的化學選擇性將難以控制，極易生成非手性的雙疊氮化副產(chǎn)物；（3）由于存在潛在的背景反應，反應過程中的立體選擇性調控將更具挑戰(zhàn)?；诖?，如何建立溫和的反應條件是通過不對稱疊氮化合成a-位含雜叔碳手性中心的羰基疊氮衍生物的基礎與前提。
過渡金屬催化的金屬卡賓對極性H-X鍵的不對稱插入反應是有機合成中一種構建雜叔碳手性中心的強有力的方法，但該類方法目前仍無法適用于對H-N3的不對稱插入反應（Scheme 1c）。郭文崗博士和孫建偉教授課題組合作通過利用氧化硫葉立德的不對稱疊氮化反應實現(xiàn)了構建含a-雜叔碳手性中心的羰基疊氮化合物，利用Jacobsen方酸酰胺作為有機催化劑，苯甲酸作為質子源，TMSN3作為疊氮源，實現(xiàn)了該類產(chǎn)物的不對稱催化合成，反應反應條件溫和，所獲得的產(chǎn)物絕大部分具有優(yōu)異的對映體選擇性和良好的分離收率。經(jīng)過詳細的機理研究，該反應體系具有以下特征：
1.催化劑方酸酰胺的兩個NH鍵對底物活化和立體選擇性至關重要，核磁滴定實驗證明底物與催化劑之間存在著強烈的氫鍵相互作用，且該相互作用是可逆的。
2.反應機理仍為動態(tài)動力學拆分，C-N3鍵的生成既是決速步又是對映體選擇性決定步，質子源添加劑和TMSN3的相互反應僅用于原位產(chǎn)生HN3，其不參與底物活化或參與對映體選擇決定步，該機理同時得到DFT計算結果的支持。
3.氧化硫葉立德可被稀HCl質子化，利用核磁可首次觀察到該類硫鎓鹽，但該硫鎓鹽與NaN3相互作用產(chǎn)生HN3和重新生成氧化硫葉立德，進一步間接佐證了質子化過程的可逆性；
4.在以上機理研究結果導向下本反應可以使用稀鹽酸和NaN3作為更加廉價的質子和疊氮源，反應產(chǎn)物的對映體選擇性基本保持不變。
該研究成果最近發(fā)表于Chemical Science，郭文崗博士為第一作者和通訊作者。此論文為郭文崗博士2021年4月入職我校以來在我校認定的化學類高水平期刊上以常州大學為第一單位發(fā)表的第二篇研究論文。
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